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I

INFO
FARMACOLOGÍA

Farmacología y toxicidad del cannabis

Aún se están descubriendo propiedades terapéuticas del THC y el CBD. La toxicidad del cannabis es altamente dependiente de la dosis y la vía de administración.

En la planta del cannabis se han identificado más de 100 fitocannabinoides. Los fitocannabinoides que se encuentran en mayores cantidades, y por eso son los mejor estudiados hasta el momento, son el THC (delta-9-tetrahidrocannabinol) y el CBD (cannabidiol) que son también de los que mejor se conocen sus propiedades terapéuticas. Otros cannabinoides son el CBN (cannabinol), que, como el THC, también es psicoactivo pero de menor potencia y aunque se encuentra en pequeñas cantidades en la planta, con el proceso de secado parte del THC se va convirtiendo en CBN. Cada día se van caracterizando nuevas propiedades médicas potenciales de otros fitocannabinoides, como el CGB (cannabigerol), el THCV (tetrahydrocannabivarin), el CBDV (cannabidivarin), el CBL (cannabiciclol), etc.
Siendo precisos, en la planta del cannabis no se encuentran ninguno de estos cannabinoides, sino que se producen en su forma ácida (THCA, CBDA, etc.; “A”, de ácido). Es con el procesado de la planta (secado, curado, etc.) cuando los fitocannabinoides se van convirtiendo de su forma ácida en lo que se conoce como formas neutras activas a través de un proceso químico llamado descarboxilación. Así que, siendo estrictos, ninguna planta de cannabis debería ser ilegal mientras esté viva, ya que la cantidad de THC que contiene es ínfima (menos del 1%) y por tanto no contraviene los convenios internacionales, como ocurre también con las variedades de uso industrial para fibra y alimento, conocidas como cáñamo.

De todos los cannabinoides conocidos, los que se han demostrado ser psicoactivos hasta el momento, son el ∆9-THC y ∆8-THC y el CBN. Desde un punto de vista químico, lo que hace, por ejemplo, que el CBN tenga tan sólo un 10% de psicoactividad con relación al THC es la presencia en su molécula de un doble enlace de carbono extra (el THC sólo tiene uno), mientras que la presencia de un doble enlace de carbono más la adición de un grupo hidroxilo en el CBD le resta a éste cualquier tipo de psicoactividad (11). La psicoactividad del cannabis no depende de la cantidad de THC que contiene, sino de las relaciones entre THC, CBN y CBD (no se incluye el ∆8-THC tal como lo indica la fórmula que utiliza UNODC para el cálculo de la psicoactividad de una variedad dada (12)). Así, por ejemplo, una variedad de cannabis que tenga un 15% de THC y un 5% de CBD (relación de 3:1) será menos potente que otra variedad que contenga, por ejemplo, sólo un 5% de THC y un 1% de CBD (relación 5:1).

Esta fórmula es la que se utiliza para determinar si una variedad es considerada droga o de uso industrial (fibra o alimento).

“El THC se acopla a los receptores CB1 y CB2 para ejercer sus efectos, mientras que el CBD permite el aumento de anandamida y actúa como antagonista de los CB1 y agonista inverso de los CB2. Tanto el THC como el CBD tienen propiedades terapéuticas diversas, y cada día se van descubriendo aplicaciones potenciales nue- vas y descubriendo los mecanismos de acción a nivel molecular en salud y enfermedad”

Esta es la razón, sumado al hecho de que el CBD contrarresta la psicoactividad del THC sin contrarrestar sus propiedades médicas, de que por ejemplo, el Sativex contenga una relación 1 a 1 de THC y CBD. Los contenidos de THC y de CBD también varían entre diferentes variedades de plantas, condiciones de cultivo, preparado de la planta (resinas o hachís y aceites o extracciones de la planta), etc (13). Por ejemplo, un estudio reciente encontró que las plantas cultivadas en exterior tenían mayores cantidades de THC, CBD y CBN con respecto a las cultivadas en interior, sin que se encontraran diferencias entre ambos tipos de cultivo en el perfil del resto de cannabinoides medidos (14). La forma más habitual de consumir cannabis es fumando las flores (marihuana) o la resina (hachís), aunque, desde un punto de vista médico, la forma de inhalar cannabis recomendada es utilizando un vaporizador, nunca fumándola (15). En cuanto a los preparados farmacéuticos disponibles hoy en la farmacopea, las formas son por vía oral (comprimidos o cápsulas conteniendo THC sintético) y por vía mucosa oral (en el caso del Sativex y el Epidiolex). Cada una de estas formas difieren en cuanto a rapidez de acción del fármaco, efectos psicológicos y duración de los mismos. La dosis de THC para obtener efectos leves por vía fumada es de 5 mg y de 10 mg por vía oral. Dosis superiores a los 20 mg por inhalación o 70 mg por vía oral pueden dar lugar a efectos muy intensos. Mientras que para el CBD las dosis por vía inhalada y oral varían entre dosis bajas de 2,5–10 mg, dosis medias 15–25 mg y dosis altas 27,5–40 mg, llegándose a utilizar hasta entre 400 y 600 mg de CBD por vía oral para el tratamiento de los trastornos de ansiedad y de tipo epiléptico (16) y para también para disminuir los efectos adversos producidos por el THC (17).

La vía de administración inhalatoria (intra-pulmonar) es, tras la intravenosa, la más eficiente. Por esta vía se destruye un 30% del THC, obteniendo una biodisponibilidad (cantidad de THC que llega a los órganos sobre los que produce efecto) entre el 10 y el 35%, perdiéndose alrededor del 50% de THC en el aire o en el espacio muerto respiratorio. Los efectos se inician entre segundos y minutos tras ser inhalado, alcanza el efecto máximo a los 20 minutos y se prolongan entre 2 y 3 horas. La administración por vía oral tiene una absorción lenta y errática, lo cual quiere decir que el efecto no es siempre el mismo aún a igual dosis, pues depende de factores extra-farmacológicos como por ejemplo los alimentos ingeridos. Los efectos se dan entre 30 minutos y 2 horas tras la administración, el efecto máximo se sitúa entre las 2 y 4 horas pudiendo persistir durante 5 ó 6 horas.

“La psicoactividad del cannabis no viene determinada solamente por las concentraciones de THC. El CBD contrarresta los efectos psicoactivos del cannabis; luego la psicoactividad es el resultado de las ratios entre los cannabinoides activos (THC y CBN, principalmente) y el CBD”

La biodisponibilidad es menor en la vía oral debido al importante metabolismo hepático que sufre el THC, por lo que se necesitan dosis de hasta el triple con relación a la vía inhalada. Gran parte del THC se degrada inicialmente en el hígado antes de llegar a la cir- culación general, existiendo además un componente de degradación en el estómago (18). Las vías de administración que no sufren el fenómeno de primer paso hepático, como por ejemplo la sublingual, tiene una elevada biodisponibilidad. También se absorben por la piel y actúan a nivel local con nulos efectos sistémicos (generales), a pesar de que pasen al torrente sanguíneo, pues las concentraciones en sangre son muy bajas. A pesar de estas variaciones en la biodisponibilidad, la vía de administración debe ser evaluada para cada cuadro clínico: a veces se requiere un inicio de acción rápido, otras un efecto más prolongado, otras una acción local.

Cuando se ha comparado la extracción de cannabinoides utilizando un vaporizador frente a la vía fumada, se ha encontrado no sólo que con el vaporizador se inhalan menos subproductos (productos no deseados), sino que la cantidad de cannabinoides que se inhalan (productos deseados) son además significativamente mayores, llegando a ser el doble respecto a la marihuana fumada (19). Con relación a los efectos subjetivos, un estudio encontró que son similares entre ambas formas de inhalación, siendo menores los niveles de monóxido de carbono con la utilización del vaporizador y concluyendo que la vaporización es un método seguro y efectivo de inhalación de cannabinoides (20).

EL THC y el CBD son moléculas muy lipofílicas por lo que atraviesan con facilidad la barrera hemato-encefálica (BHE) permitiendo su entrada en el cerebro y tienen una elevada unión a proteínas plasmáticas y a los tejidos, particularmente a la grasa corporal, lo que prolonga sus efectos y su acumulación en el organismo. También atraviesan la barrera placentaria y se pueden acumular en la leche materna durante el período de lactancia llegando, como en el caso del THC, a concentraciones 8 veces superior que las plasmáticas (21). Por lo tanto, no se recomienda el uso de THC en el embarazo y la lactancia aunque en algunas condiciones clínicas de riesgo como una epilepsia grave o una toxemia gravídica precoz severa podría usarse CBD (al igual que ocurre con otros medicamentos que pasan a la leche materna y atraviesa la barrera placentaria).

El THC se metaboliza rápidamente en el hígado convirtiéndose a 11-OH-THC, un metabolito que también es psicoactivo, pero también se puede metabolizar en otros órganos como pulmón (vía inhalatoria) e intestino. La eliminación del THC y del CBD es lenta debido a su elevada unión a las grasas, su alta unión a proteínas plasmáticas, la circulación enterohepática y, sobre todo, a la lenta difusión del THC desde los tejidos al plasma. La vida media del THC es de aproximadamente una semana, pudiendo llegar en casos extremos al mes para su completa eliminación. Ésta en su forma original es mínima ya que la mayor parte aparece en forma de metabolitos que son eliminados principalmente por heces (68%) o en orina (12%), aunque también lo hacen a través del pelo, la saliva y el sudor (22). El THC actúa principalmente uniéndose parcialmente a los receptores CB1 y CB2; mientras que el CBD no se une a dichos receptores sino que utiliza otras vías de acción en buena parte aún desconocidas. Un posible mecanismo de acción sería el actuar inhibiendo el metabolismo de la degradación de los endocannabinoides, de tal modo que les permitiera mantenerse más tiempo en el organismo ejerciendo así sus efectos terapéuticos (23) El CBD también parece tener acción antagonista de los CB1 y agonista inverso de los CB2. Su agonismo inverso sobre los CB2 explicaría su efecto antiinflamatorio por inhibición de la migración celular. Los efectos psicológicos del cannabis generalmente son bifásicos, con un período inicial de estimulación (euforia, bienestar, aumento de la percepción, ansiedad), seguido de un período de sedación (relajación, somnolencia, ensoñación). Se produce agudización de las percepciones visuales, auditivas y táctiles, así como distorsión de la percepción del espacio y el tiempo, se altera la memoria reciente y existe dificultad en la concentración, se disminuye la atención y la coordinación motora. Tras el consumo agudo, el THC aumenta ligeramente la presión arterial y la frecuencia cardiaca y puede producir bajadas de tensión (hipotensión ortostática), aunque con el consumo continuado se desarrolla tolerancia a estos efectos, es decir, son más leves; estos efectos cardiovasculares no se han asociado a problemas médicos coronarios, al menos en personas sanas (24), pero en personas ancianas con problemas cardiovasculares estos efectos contraindican su consumo. El CBD, por su parte, tiene efectos antihipertensivos (25). A nivel terapéutico el THC posee una serie de efectos útiles (por ejemplo, sobre el dolor, los espasmos, las náuseas en procesos de quimioterapia, en trastornos neurodegenerativos como la esclerosis múltiple y la inflamación, entre otros). Por su parte, el CBD carece de psicoactividad, actúa como antipsicótico y antidepresivo (26), no afecta a los procesos de memoria y posee propiedades anticonvulsivantes y antiepilépticas (27), antieméticas y ansiolíticas y fomenta el sueño (28), pudiendo ser usado en trastornos del sueño. Así mismo tiene propiedades antiinflamatorias (29) y neuroprotectoras (30) y puede reducir la percepción del dolor (31). Quizás el efecto más interesante del CBD es que contrarresta la psicoactividad del THC (32), sin contrarrestar sus propiedades médicas, lo cual hace que los preparados que contienen THC y CBD, como el Sativex o la marihuana herbal sean mejor tolerados que el THC solo aumentando su eficacia clínica (33). Por último, se ha observado también que el CBD disminuye los síntomas relacionados con la fobia social (34) y los síntomas psicóticos (35). Las propiedades médicas tanto del THC como del CBD se irán desarrollando en los capítulos que siguen.

Con relación a la preferencia de los pacientes que utilizan marihuana medicinal con variedades de ratios diferentes entre THC y CBD, el único estudio que conocemos es uno realizado en Holanda dentro del programa de cannabis medicinal holandés. Particip- aron 102 pacientes (53% con dolor crónico, 23% con esclerosis múltiple, 6% con náusea, 10% con cáncer y 8% con problemas psicológicos). El 86% refirió haber experimentado siempre satisfacción terapéutica cuando utiliza marihuana medicinal. No hubo en general, en todos los efectos psicológicos medidos, diferencias entre las 3 variedades de marihuana en cuanto a efectos subjetivos, a excepción de estimulación del apetito, ansiedad y sentimientos de abatimiento, que fueron mayor puntuados para las variedades con más THC (36). La posibilidad de disponer de diferentes variedades de marihuana permite que cada paciente pueda utilizar aquella que mejor le siente psicológicamente y que sea la más adecuada según su vulnerabilidad individual para ciertos efectos adversos del THC. Por último, con relación a la posible toxicidad a largo plazo del uso médico del cannabis, en los estudios realizados hasta la fecha el tratamiento con cannabinoides tanto en forma de THC puro como en extractos comercializados como medicamentos (Sativex) no se han encontrado alteraciones psicológicas, psicopatológicas o neuropsicológicas en los pacientes al terminar los tratamientos (37). Tampoco se han encontrado evidencias de tolerancia ni de síndrome de abstinencia (38). En una revisión sistemática del perfil de seguridad del cannabis medicinal se revisaron 31 estudios realizados en los últimos 40 años que valoraban su seguridad concluyendo que la mayoría de los eventos adversos (96,6%) no son graves y no hubo diferencias significativas entre la incidencia de eventos adversos graves entre los grupos de cannabis medicinal y los de control (39). En conclusión, el uso terapéutico de marihuana herbal y de cannabinoides parece razonablemente seguro cuando se produce bajo supervisión médica.

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